cCR与pCR的再思考,由1例局部晚期直

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病例简介

主诉

患者女性，49岁，因“大便带血半月余”于年11月14日收治浙医二院大肠癌综合诊治中心。

入院评估

一般情况体质指数（BMI）22.81，营养风险评分（NRS）0分，日常活动能力（ADL）评级Ⅰ级，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0分，体表面积（BSA）1.51m2。

体格检查神志清，精神可，浅表淋巴结未触及肿大，皮肤、巩膜未见黄染，心律齐，未闻及心前区病理性杂音。双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。腹软，无压痛反跳痛，未触及腹部包块，肝脾肋下未触及，无肝区叩痛，胆囊未触及肿大，Murphy征阴性，移动性浊音阴性，肠鸣音5次/分，无亢进，双下肢无水肿，神经系统检查阴性。

肛门指诊：进指6cm，距肛1cm可及左侧壁肿物，占肠腔约半圈，质硬，活动度一般，按之无触痛，退指染血。

辅助检查大便隐血（﹢）。

肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）22.0ng/ml（＜5ng/ml），糖类抗原（CA）.5U/ml（＜37U/ml），CA.4U/ml（＜20U/ml）。

血常规、肝肾功能、凝血谱、尿常规等未见明显异常。

肛门镜检查：直肠左侧壁可见盘状肿物，表面可见脓苔。

电子结肠镜检查：进镜至回肠末端，见直肠有一较大溃疡，表面糜烂，质脆，边界不清，占肠腔1/4周，管腔狭窄，内镜尚能通过。

肠镜活检病理：（直肠）中分化腺癌。

直肠癌磁共振成像（MRI）DISTANCE评估（年11月，图1）：低位直肠癌（T4bN1Mx），肿瘤下极距肛下缘1cm，环周切缘（﹢），壁外血管侵犯（-），肛管侵犯（﹢）。

图1年11月第一次MRI评估直肠病灶

胸部高分辨CT（年11月）：两肺多发结节，增殖灶首先考虑。

肝脏增强MRI（年11月）：肝脏多发海绵状血管瘤。

目前诊断

直肠癌（T4bN1M0，Ⅲc期）

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第一次MDT讨论及治疗情况

（年11月15日）

讨论目的

明确诊断及临床分期，确定治疗方案。

病情评估及MDT讨论

王六红副主任医师（影像科）根据患者直肠增强MRI，直肠肿瘤位于下段直肠，前腹膜返折之下，肿瘤下极距肛管下缘皮肤移行处约1cm，长度3cm；肿瘤穿透肌层，累及左侧肛提肌，肛管受侵犯，局部累及外括约肌，直肠左侧系膜区可见1枚肿大淋巴结影，最大者短径为6mm，形态不规则，信号不均匀，直肠系膜周筋膜受侵犯，环周切缘（﹢），直肠肿瘤段回流静脉未见癌栓浸润，壁外血管侵犯（-），腹膜后未见明显肿大淋巴结；直肠肿块局部考虑T4bN1Mx。患者肝脏MRI可见多发海绵状血管瘤，未见明确转移灶及原发恶性肿瘤；胸部高分辨平扫可见两肺多发结节，增殖灶首先考虑。综合考虑，患者目前诊断为低位直肠癌，临床分期：T4bN1M0，Ⅲc期。

任华主任医师（肿瘤外科）患者目前诊断为低位直肠癌，分期为T4bN1M0，直接手术保肛困难且术后复发风险高，建议放疗科评估后先行新辅助放化疗，视新辅助放化疗后情况再决定手术及时机。

沈俐副主任医师（放疗科）患者目前直肠增强MRI提示环周切缘阳性，肛管侵犯阳性，直肠系膜区可见1枚肿大淋巴结，考虑为进展期直肠癌，新辅助治疗指征明确，建议先行术前长程放疗联合口服卡培他滨降低肿瘤分期，放疗结束后6~8周评估疗效。

袁瑛主任医师（肿瘤内科）患者低位直肠癌诊断明确，分期为T4bN1M0，无远处转移，同意先行标准长疗程新辅助放化疗。

丁克峰主任医师（肿瘤外科）总结患者中年女性，因“便血”入院就诊，经全面评估，目前诊断：低位直肠癌，cT4bN1M0，Ⅲc期。患者目前直肠癌局部进展期，直接手术保肛难度大，术后复发风险高，综合讨论意见，建议放疗科行术前新辅助放化疗，待放疗结束后6~8周再次完成直肠增强MRI评估拟定后续治疗方案。由于患者肿瘤位置低，应告知患者新辅助治疗后仍无法保肛，需行腹会阴联合切除术可能。

第一阶段后续治疗

患者于年11月28日起开始行直肠瘤区及盆腔淋巴引流区6MV-X线总照射剂量（DT）为57.5Gy/25F的调强放疗，按计划肿瘤靶区（PGTV）D95给量，计划靶区（PTV）DT45Gy/25F；同时，予以卡培他滨1~1.5g、每日两次（bid）口服同步化疗。放疗结束时间为年12月30日。后续予以卡培他滨1.5g、bid、d1~d14口服化疗2周期。

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第二次MDT讨论及治疗情况

（年2月28日）

讨论目的

评估新辅助治疗疗效，确定后续治疗方案。

病情评估及MDT讨论

图2年2月13日新辅助放化疗后再次MRI评估直肠病灶

王六红副主任医师（影像科）患者复查直肠增强MRI（图2）提示：肿瘤下极距肛下缘2cm，较前部分退缩，仍见残留，局限于肌层内，肛管受侵犯，侵及部分内括约肌；直肠左系膜区见淋巴结缩小，至正常范围，呈低信号，对照前次（年11月9日）MRI，原发灶部分退缩，淋巴结完全缓解，疗效评估部分缓解（PR），分期降为T2N0M0。

任华主任医师（肿瘤外科）患者低位直肠癌，现同步放化疗结束后8周，疗效评估PR，治疗目标为肿瘤根治，可考虑行根治性手术。手术方案上，考虑患者肿块位置低，下切缘阳性可能性极大，不推荐行保肛手术，建议行腹会阴联合直肠癌根治术。

沈俐副主任医师（放疗科）患者进展期直肠癌，已完成新辅助放化疗，目前疗效评估PR。现患者一般情况可，无明显手术禁忌，建议行根治性手术。

丁克峰主任医师（肿瘤外科）总结患者初诊为低位进展期直肠癌，经前次MDT讨论，患者已完成新辅助放化疗。现复查直肠增强MRI后提示原发病灶及直肠系膜区淋巴结均有所缩小，临床评估为PR。且患者目前一般情况可，未见远处转移，同意行根治性手术治疗。因肿块位置低，保肛困难，考虑行腹会阴联合直肠癌根治术，充分完善术前准备，尽量缩短手术时间。根据术后常规病理决定下一步治疗方案。

第二阶段后续治疗

完善术前评估及相关检查后，排除手术禁忌，患者于年3月2日在全麻下行腹会阴联合直肠癌根治术（Miles术）。术中经肛探查肛管下缘至肛门2~3cm齿状线附近有一占据肠腔约一周质硬肿块，开腹后肝脏、盆腔、肠系膜、胰、脾、胃、腹壁等无明显转移性结节，肠系膜未见明显肿大淋巴结。

图3年3月24日Miles术后常规病理提示完全缓解

年3月24日术后常规病理（图3）：（直肠）黏膜慢性炎伴糜烂，黏膜下见纤维组织增生，伴见大片坏死，黏膜下见淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、巨嗜细胞浸润，未见明显肿瘤残留，病变符合新辅助化疗后改变，呈完全缓解（CR），两端切缘阴性，肠周淋巴结0/12阳性。

患者术后恢复可，术后1月开始行卡培他滨1.5g、bid、d1~d14方案化疗2周期。

第二阶段治疗后复查

患者完成新辅助放化疗后血各项肿瘤标志物降至正常水平，但是在年6月17日复查时提示CEA、CA、CA超出正常范围。年7月29日再次复查显示该三项指标呈逐渐上升趋势。同时行全腹部增强CT示：直肠癌术后及左下腹造瘘改变，骶前筋膜水肿增厚；肝Ⅳ段多发海绵状血管瘤，肠系膜多发钙化灶，子宫及两侧附件缺如，腹膜后未见明显肿大淋巴结；继续嘱患者定期复查。

图4年8月31日术后5月行PET/CT评估全身情况

年8月31日行PET/CT检查（图4）示：①直肠癌术后、腹壁造瘘后改变，腹主动脉旁、骶前、左侧髂外血管旁、左侧腹股沟区多发淋巴结糖代谢明显异常增高，考虑为多处淋巴结转移；②肝Ⅳ段低密度灶，糖代谢不高，血管瘤考虑；左肝血管瘤术后改变；子宫术后缺如；肠系膜多发钙化灶；③两肺上叶磨玻璃结节，糖代谢不高，非典型腺瘤样增生（AAH）考虑，建议随访；两肺散在增殖灶；④左侧甲状腺低密度结节，糖代谢增高，考虑为甲状腺腺瘤可能性大，建议随访。

图5年9月5日术后5月行直肠癌MRI评估局部复发情况

年9月5日行直肠癌MRI评估（图5）：直肠癌Miles术后病例，术区骶前筋膜增厚，左侧髂外血管旁淋巴结肿大。

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第三次MDT讨论及治疗情况

（年9月5日）

讨论目的

评估复发情况，确定后续治疗方案。

病情评估及MDT讨论

王六红副主任医师（影像科）患者从6月份开始血肿瘤标志物逐步上升，7月份全腹部增强CT未见明显复发转移病灶。9月份直肠MRI提示患者术区骶前筋膜增厚，考虑炎症；左侧腹股沟区、骶前和左侧髂外血管旁淋巴结转移，与PET/CT提示部位吻合。PET/CT另可见腹主动脉旁淋巴结转移。

任华主任医师（肿瘤外科）患者直肠癌术后半年，CEA不断升高，影像学评估提示腹主动脉旁、骶前、左侧髂外血管旁、左侧腹股沟区等多处淋巴结转移，病灶比较分散，暂无外科处理指征，建议内科全身治疗。

袁瑛主任医师（肿瘤内科）患者新辅助治疗后行直肠癌根治术，术后病理示病理完全缓解（pCR），行卡培他滨单药化疗2个周期。目前术后半年，影像学评估提示腹主动脉旁、骶前、左侧髂外血管旁、左侧腹股沟区等多处淋巴结转移，建议患者以内科全身治疗为主，检测RAS和BRAF基因，根据基因检测结果选择靶向药物与两药化疗联合。

丁克峰主任医师（肿瘤外科）总结患者直肠癌根治术后半年，术后常规病理提示pCR。定期复查发现肿瘤标志物不断升高，近期PET/CT及直肠MRI均提示腹盆腔、左侧腹股沟区多发淋巴结转移，肝肺阴性，转移灶较分散暂无局部治疗指征，建议以姑息治疗为目的，同意肿瘤内科意见，行RAS和BRAF基因突变检测，化疗联合靶向治疗，2个月后评估疗效。

第三阶段后续治疗

患者RAS基因突变检测显示KRAS第二外显子突变，BRAFVE野生型。于年9月22日起予以mFOLFOX6方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂）﹢贝伐珠单抗联合治疗。

患者耐受性好，治疗期间CEA等肿瘤标志物持续下降，4次治疗后疗效评估PR。

近年来，临床完全缓解（cCR）和pCR是局部进展期直肠癌新辅助放化疗后的一个热议话题。虽然目前对于cCR的临床评判标准尚不能统一，但是根据文献报道cCR患者经手术切除后最终判断为pCR的概率大约为52%~78%，其中部分患者原发灶达到了完全缓解但是区域淋巴结仍为阳性（约占8%）；而更为少见的情况是，术前评估未达到cCR的患者术后病理证实为pCR的比例约有8.3%。

本例患者经新辅助放化疗后原发灶明显退缩，但直肠指检尚可触及肿块，影像学检查判断直肠病灶从T4b降期至T2，淋巴结分期从N1降至N0，治疗敏感，术前评估PR，后续进行根治性手术，术后病理提示pCR。可见，临床医生的直肠指检、内镜检查或MRI考虑有肿瘤残留并非是pCR的绝对排除因素。如何优化cCR的评判标准，使之与pCR的吻合度提高是临床中非常值得进一步研究的方向。

对于局部晚期直肠癌经新辅助放化疗后达到pCR的患者，术后的辅助化疗是否能进一步改善患者的生存是另一个从本案例中引申出来的思考。有回顾性数据表明pCR患者的术后5年生存率接近90%，基于此有专家认为术后辅助化疗已经不能再对生存期有所提升，因而建议术后不进行辅助化疗。但是这还需要更多的临床研究和高级别循证医学证据出现，来帮助临床医生做出正确的抉择。

作者

浙江大医院结直肠癌MDT团队何佳炜王达任华王六红沈俐孙立峰宋永茂袁瑛丁克峰

编辑

豆豆（中国医学论坛报）