局限期小细胞肺癌同步放化疗后缓慢增大

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本场大会诊病例

01

病例介绍

患者男性，69岁，吸烟指数40包/年，已戒烟5月余，无肿瘤家族史，PS=1分。患者于年5月份无明显诱因出现腰部胀痛，症状逐渐加重，遂于-06-03医院就诊，PET/CT示：右肺上叶后段代谢异常增高的占位，考虑周围型肺癌；纵隔4R、4L淋巴结增大，考虑转移可能性大。-06-03基线PET/CT影像学表现

-06-09行CT引导下肺穿刺活检，病理示：低分化神经内分泌癌，符合小细胞肺癌。

医院病理会诊支持小细胞肺癌诊断：

-6-22NGS：组织NGS：TP53、RB1、PTEN，TMB7.52muts/Mb

诊断：右上肺小细胞癌cT1cN3M0IIIB期

治疗

-06-20至-09-12行2周期依托泊苷+顺铂（EP方案）诱导化疗。

-7-21至-09-25继续两周期EP方案和同步胸部根治性放疗。

-10-20复查胸部CT，疗效评价PR。

-12-21复查，疗效维持为PR。

-05-24复查CT：右上肺占位较前增大，纵隔多发淋巴结增大，评价为PD，PFS=11个月。-06-16复查PET/CT：对比-06-03PET/CT：1、原右肺上叶后段病灶，现局部仍有代谢增高肿块影，长径33mm；2、原纵隔4R、4L区代谢增高的增大淋巴结，现较前缩小，代谢减低（SUVmax3.3）；3、原左上肺前段胸膜下不规则结节影，大致同前，考虑炎性病变可能；4、原双肾上腺代谢无明显增高，考虑腺瘤可能性大。

-06-29医院行肺穿刺，病理考虑低分化神经内分泌癌；我院进一步会诊病理切片考虑为大细胞神经内分泌癌。

-07-16NGS：TP53、RB1、PTEN。TMB9.23muts/Mb

?诊疗时间轴

02

讨论要点

下一步治疗方案。

03

科室意见

科室意见依据：根据文献报道，I-IIA期SCLC患者手术治疗能使生存获益，且肺叶切除术后5年生存获益最大1,2。如果对侧淋巴结考虑转移，即为IIIB期SCLC，根据年CSCO指南：＞6个月复发或进展的SCLC患者I级推荐选用原方案化疗。而对于I-III期大细胞神经内分泌癌I级推荐手术治疗，术后化疗（参考SCLC化疗方案）。

04

专家意见

钟文昭（医院肺外科主任医师，主持人）：这是一个局部晚期神经内分泌肿瘤的患者，肺癌治疗首先要明确病理类型，但这个患者病理诊断上存在争议。请病理科颜黎栩医生讲解一下这个患者的病理诊断。

颜黎栩（医院病理科副主任医师）：目前大细胞神经内分泌癌和小细胞癌有一小部分形态学上是重叠，这一部分的病理诊断对于医生来讲是存在困难的。有研究提出，高级别神经内分泌癌按照分子特征分类，治疗依据其分子特征进行，但目前缺乏临床证据支持依据分子特征作出不同的治疗。

年WHO肿瘤分型：如果遇到诊断困难，比如组织挤压变形等原因造成的组织学诊断困难时，可以接受「高级别神经内分泌癌NOS」这一名词，但尽量少用。高级别神经内分泌癌非特指性诊断，对临床医生做出治疗方案有一定影响。这个病人首诊活检，它的形态学特征：细胞核和核之间的距离很小，说明细胞胞浆非常少，这个细胞特点：染色质凝集程度较高。首诊病理诊断医院是一致：小细胞癌。患者6月份病理诊断，个人认为是大细胞神经内分泌癌，理由：肿瘤细胞包浆显著突出，包浆中等量的，肿瘤细胞的界限清楚；另一个视野：可以看到大片的肿瘤坏死，常规认为跟治疗相关的，化疗引起肿瘤的退行性变。坏死需要鉴定是肿瘤自发坏死还是治疗引起的，患者首诊时未见坏死，6月份穿刺标本可见坏死，我个人倾向该大片坏死是治疗相关的。大细胞神经内分泌癌与小细胞癌的鉴别不是看细胞大小，最主要的两点：一个是核浆比，另外一个是否有突出的核仁。WHO提出大细胞神经内分泌癌的形态学特征：丰富的包浆、多形性的细胞核、多形性的细胞、细胞的界限清晰、染色质泡状、存在核仁、核仁大或突出，可见这个描述与患者现在的形态学吻合，所以我个人不接受小细胞癌的诊断。另外，有研究提出细胞毒性化疗可能会使小细胞癌向大细胞神经内分泌癌进化，诱导细胞的形态学发生改变。治疗后形态学上变化如何治疗目前缺乏证据。患者前后两次基因和免疫组化无差异，在基因水平和免疫组化水平上是无法可靠区分这一类大细胞神经内分泌癌和小细胞癌的，所以目前鉴别诊断主要在形态学。董忠谊（医院放疗科主治医师）：按照第八版TNM分期，右下气管旁淋巴结，它的边界其实是到左侧气管边缘，也就是说淋巴结没有超出气管左侧缘的还是属于右侧，因此这个患者该淋巴结属于N2，右下气管旁淋巴结。钟文昭（主持人）：请问潘燚教授，局部晚期非小细胞肺癌有PACIFIC模式，小细胞肺癌是否存在类似治疗模式在研究？潘燚（医院放疗科主任医师）：第一，对于患者纵隔淋巴结个人观点是患者目前分期应该是N0，从患者整个治疗过程CT提示：治疗后纵隔淋巴结缩小，缩小后大小稳定、未变化。动态变化观察：PR后纵隔淋巴结大小无变化，个人认为该淋巴结并非转移，也暂不需要进行EBUS确认。第二，该患者同步放化疗9个月后进展符合小细胞癌复发模式，大约有30-40%患者会出现原发和纵隔区域复发，复发部位往往是高剂量放疗区域。第三，从小细胞癌目前的循证医学证据看，还没有同步放化疗后免疫巩固的临床研究数据。黄岩（中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任医师）：个人认为患者目前明确PD，听了颜教授的分析后，若患者目前病理诊断倾向于大细胞神经内分泌癌，处于复发状态，个人不考虑局部治疗。整体治疗倾向于二线的全身治疗。患者年12月至年5月未行CT检查，所以患者真正的复发时间尚不明确，对于判断是否治疗敏感型复发有一定影响，个人倾向于这个病人目前不是敏感复发，需二线标准治疗。谢淑飞（医院影像科主任医师）：右上肺病灶明显增大，明确是疾病进展。另外，个人同意潘主任的意见，患者整个治疗过程中纵隔淋巴结明显缩小，患者半年以来淋巴结无变化，这个淋巴结可能是治疗后退缩改变，从形态学上，病灶出现内缩表现，而不是肿瘤性表现，并且其他部位未出现淋巴结转移，该淋巴结并非转移。钟文昭（主持人）：请问江冠铭主任，这个病人是否考虑二线免疫治疗？江冠铭（医院肿瘤内科主任医师）：针对患者病理诊断，若倾向于大细胞神经内分泌癌（即非小细胞肺癌），个人认为局部进展可考虑局部干预(倾向手术切除)；若倾向于小细胞肺癌，恶性程度高，个人认为二线全身治疗，而局限期SCLC二线治疗免疫治疗目前证据不足。另外患者目前是否存在脑转移对治疗方案有一定影响。程超（医院胸外科主任医师）：个人认为需明确纵隔N2是否存在病灶残留，如果存在N2，可考虑先予以新辅助治疗，暂不急于马上手术，若患者新辅助治疗后疾病仍然局限或者使得N降期，再积极手术治疗，术后予以辅助维持治疗。汪斌超（医院肿瘤内科主任医师）：这个患者可能存在化疗诱导小细胞癌向大细胞神经内分泌癌形态学进化的情况，个人倾向于认为纵隔淋巴结阴性；患者目前处于局部复发状态，我们可用局部手段干预，如果目前暂不考虑手术或放疗，是否可通过射频消融等方式控制病灶？吴一龙（医院肿瘤学教授）：这个病人首诊小细胞癌，小细胞肺癌恶性程度高，复发进展后可远处转移或局部病灶增长快，预后较差；但从目前整体而言，患者肿瘤的生物学行为发生了改变，体现在三个方面：1、二次活检出现形态学的改变，颜教授用非常充分的依据告诉我们，小细胞肺癌与大细胞神经内分泌癌最关键问题在于形态学，我赞同她目前的病理判断。2、分析患者-5-22至-6-16CT提示：原发病灶短期内增长快，但同时该患者纵隔淋巴结无变化、未见远处其他部位转移，说明病人肿瘤生物学行为发生了改变，不太符合经典的小细胞肺癌的转移倾向，因此该病例名称使用「缓慢增大」并不正确。3、还有一个非常重要的指标，就是Ki67，首诊时候Ki%，现在Ki%。因此总体而言，个人认为该患者大细胞神经内分泌癌是成立的。因此这个病例的第一个特点就是病理类型的转变，从小细胞肺癌到大细胞神经内分泌癌，病灶增长活跃程度降低了。第二个特点是淋巴结分期，请问外科医生，纵隔淋巴结目前的情况是否可以进行手术？手术是否可以把这个位置的淋巴结完整切除？程超：若淋巴结分期N2，患者状况可，手术治疗是可以切除。吴一龙：病例的第三个特点，这个病人同步放化疗之后复发进展，目前我不推荐患者再放疗：第一，病灶位置属于中央型；第二，根治性同步放化疗后短时间内原病灶进展，可见肿瘤细胞对同步放化疗的敏感性不高，目前若继续采用同步放化疗，需考虑疗效及副作用；第三，二线治疗考虑化疗，如果基于小细胞肺癌的二线治疗，可分为敏感型复发、耐药型复发，这个病人一线同步放化疗PFS大于6个月，考虑为敏感性耐药，二线化疗，其有效率可达到30～40%，但整体PFS短。而目前免疫药物均无小细胞癌的二线适应证，可见免疫治疗在复发的小细胞癌的作用有限制。更重要的是，目前的病理结果不支持小细胞肺癌而倾向于大细胞神经内分泌癌，化疗的作用就更有限了。

综上考虑，患者目前已不是初治的新辅助治疗而是放化疗后进展的肿瘤生物学行为不一样，病理类型出现变化，争议较高的纵隔淋巴结在手术可及的范围内。综合这些因素，我建议在全身进展前应积极处理手术治疗，手术区域注意清扫4组淋巴结，手术后可进一步明确病理诊断和淋巴结情况来指导下一步治疗。

△上述讨论内容由现场录音整理，经与会专家确认05

MDT小结

患者初诊右上肺小细胞癌cT1cN3M0IIIB期，目前诊断右上肺大细胞神经内分泌癌cT1cN0M0IA3期，四周期EP化疗同步放疗后肺原病灶增大，评价进展。本次MDT讨论要点：1、复发后病理类型是否改变；2、下一步诊疗计划。MDT意见：1，患者目前二次活检病理类型：大细胞神经内分泌癌，从疾病进展特点、病理形态学改变以及Ki67等综合考虑该患者肿瘤生物学行为发生改变；2，全身进展前积极处理手术治疗，手术后可进一步明确病理诊断和淋巴结情况来指导下一步治疗。版权声明

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