纳米炭序贯微量亚甲蓝在乳腺癌前哨淋巴结活

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本文刊登于《国际外科学杂志》年6月第43卷第6期

作者：陈艳丽吕鹏威何娟娟杨雪邱新光谷元廷

作者单位：医院普外科

目的探讨纳米炭序贯微量亚甲蓝在乳腺癌前哨淋巴结活检中的应用价值。方法选择年6月一年12月医院乳腺外科收治的例行乳腺癌前哨淋巴结活检术病例，根据注射染料的类型不同按随机数字表法分为序贯组(A组，例)，纳米炭组(B组，44例)以及亚甲蓝组(C组，36例)。序贯组又根据亚甲蓝剂量不同按随机数字表法分为低剂量组(A1组，48例)、中剂量组(A2组，42例)、高剂量组(A3组，38例)，行前哨淋巴结活检术，前哨淋巴结阴性不再行腋窝淋巴结清扫术。统计五组的检出率、淋巴管示踪状况、局部皮肤明显刺激发生率等数据。

结果(1)A、B、C组的检m率无明显差异，淋巴管示踪不理想的发生率B组高于A、c两组，局部皮肤明显刺激发生率C组高于A、B两组；(2)A1、A2、A3三组检出率及淋巴管示踪情况无明显差异，局部皮肤明显刺激发生率A3组高于A1、A2两组；(3)五组前哨淋巴结的检m率与患者年龄、BMI、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤分子分型因素均无明显相关(均P0.05)。结论纳米炭序贯微量亚甲蓝检出率与两者单独应用时相当，但能减少单独使用纳米炭时出现淋巴管不显影的情况，又能减少大剂量亚甲蓝局部刺激问题，故可以作为临床上行前哨淋巴结活检术的良好选择。

乳腺癌是我国女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率、病死率近期均有上升趋势，严重威胁着女性的健康，至今为止，手术治疗仍是其主要的治疗方法，其中保乳手术+前哨淋巴结活检术是早期乳腺癌的常规手术方式之一。前哨淋巴结(Sentinellymphnode，SLN)是指接收肿瘤区域淋巴回流的第一站淋巴结。研究表明，以前哨淋巴结活检Sentinellymphnodebi—opsy，SLNB)替代腋窝淋巴结清扫术(Axillarylymphnodedissection，ALND)是安全有效的[1-4]。染料法是目前国内应用广泛的一种前哨淋巴结的示踪方法，示踪剂主要为纳米炭和亚甲蓝。研究表明[5]，两者在乳腺癌SLNB的准确率及灵敏度相当，而纳米炭皮下注射后迅速进入毛细淋巴管，滞留聚集到淋巴结，临床中常常出现淋巴管不显影的情况；大剂量亚甲蓝的应用对于保乳患者局部刺激性大，故本研究探讨两者序贯使用的方法以期寻找更合适的前哨淋巴结示踪方法。本研究中设定的局部皮肤典型刺激标准：染料注射部位出现蓝染，形成硬结，硬结直径大于2cm，4周左右硬结仍不消失。

1资料与方法

1.1一般资料

选择年6月一年12月医院乳腺外科收治的行乳腺癌保乳手术患者(包括保留乳头乳晕的乳房切除术+假体重建患者)例。按随机数字表法分为序贯组(A组，例)、纳米炭组(B组，44例)以及亚甲蓝组(C组，36例)，序贯组又根据亚甲蓝剂量不同按随机数字表法分为低剂量组(AI组，48例)、中剂量组(A2组，42例)、高剂量组(A3组，38例)，入组条件：(1)TNM临床分期T1~2：N0M0；(2)既往无同侧腋窝手术史；(3)单个病灶，术前经乳腺钼靶排除多发病灶；(4)非妊娠哺乳期或炎性乳腺癌；(5)胸壁乳房无放疗史；(6)经空芯针穿刺或切除活检术快速病理确诊为原发性乳腺癌患者。入组患者年龄29～62岁，中位年龄48岁，术后病理组织学类型：浸润性癌，非特殊型例，导管内癌伴局灶微浸润9例，导管内癌25例，乳头状癌2例，黏液癌11例。

1.2材料

纳米炭混悬注射液(Carbonnanoparticlessuspensioninjection)0.5ml:25mg，购自重庆莱美药业股份有限公司。亚甲蓝注射液(Methyleneblue)2ml：20mg，购自江苏济川制药有限公司。

1.3SLNB方法

麻醉成功后，按表1方法注射染料，行前哨淋巴结活检术。取腋窝长约4cm沿皮纹方向手术切口，寻找染色淋巴管，沿染色淋巴管追踪染色淋巴结，将所有染色淋巴结予以切除(见封四，图1)，同时将腋窝区术中触诊发现的未染色的肿大质硬淋巴结也作为前哨淋巴结予以切除，将切除的淋巴结送术中快速冰冻病理。前哨淋巴结阴性患者不再进行腋窝淋巴结清扫术；前哨淋巴结阳性或前哨淋巴结活检失败的患者继续完成腋窝淋巴结清扫术，切除标本送病理常规检查。

1.4统计学方法

应用SPSS20．0软件进行统计学处理。计数资料用频数和百分数表示，组间比较采用x2检验。P0．05认为差异有统计学意义。

2结果

2.1三组检出结果的比较

例患者均行常规SLNB，所有患者术中均未出现与示踪剂相关的明显过敏反应。检出率：A组97.6％(／)，B组95.5％(42／44)，C组94.4％(34／36)，三组检出率差异无统计学意义(P0.05)。淋巴管示踪不理想的发生率：A组4.7％(6／)，B

组65.9％(29／44)，C组2.8％(1／36)，B组高于A组和c组(P0.05)[A组和C组差异无统计学意义(P0.05)]。局部皮肤典型刺激发生率：A组6.3％(8／)，B组2.3％(1／44)，C组58.3％(21／36)。C组高于A组和B组(P0.05)[A组和B组差异无统计学意义(P0.05)]，见表2。

2.2序贯组检出结果的比较

序贯组根据亚甲蓝的剂量分为Al、A2、A3组，检出率：A1组95.8％(46／48)，A2组97.6％(41／42)，A3组97.4％(37／38)，三组检出率差异无统计学意义(P0.05)。淋巴管示踪不理想的发生率：Al组6.2％(3／48)，A2组4.8％(2／42)，A3组5.3％(2／38)，三组差异无统计学意义(P0.05)。局部皮肤典型刺激发生率：A1组2.1％(1／48)，A2组4.8％(2／42)，A3组18.4％(7／38)，A3组高于A1组和A2组(P0.05)[A1组和A2组差异无统计学意义(P0.05)]，见表3；见封四，图2。

2.3患者临床病理特征对检出率的影响

前哨淋巴结的检出率与患者年龄、BMI、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤分子分型等因素进行分析。结果提示，检出率与以上诸因素在统计学上均无显著相关性(均P0.05)，见表4。

3讨论

乳腺癌作为女性常见的一种恶性肿瘤，腋窝淋巴结清扫一直是手术治疗的重要操作，在对乳腺癌淋巴结转移的观察中发现，乳腺癌的区域转移总是先侵犯某一个(组)特定的淋巴结，称这个(组)淋巴结为前哨淋巴结。如果前哨淋巴结没有转移，区域中其他淋巴结发生转移的概率也会很低，Krag等[7-8]刮运用同位素证实乳腺癌前哨淋巴结的存在。乳腺癌前哨淋巴结活检术[9](SLNB)是一种可靠、低创的评价腋窝淋巴结状态的方法，可避免了ALND的手术并发症。欧美国家已完成对SLNB和腋窝淋巴结清扫术的多中心对比研究结果显示，SLNB可以准确判断腋窝淋巴结状态，两组问局部复发率，生存率无明显差异，然而SLNB组患者的手术并发症大大降低，患者术后生活质量提高。

目前常用的示踪方法有：染料法、核素法、染料核素联用法。核素法通过测定放射活度比较明确地定位SLN的位置。但目前核素设备在我国普及性差，医院仅使用染料法。染料法操作相对简便，目前应用最为广泛，染料主要为纳米炭和亚甲蓝[10-14]。纳米炭是一种具有高度的淋巴系统趋向性淋巴示踪剂。纳米炭注射液的主要原材料是粒径为21nm的炭黑，而根据肿瘤毛细淋巴管壁的间隙大小以及巨噬细胞特性，将纳米炭制备成混悬注射液，并将纳米炭团粒的粒径控制在nm。这种直径大于毛细血管间隙(30～50nm)，小于毛细淋巴管内皮间隙(～nm)，加之组织间液与淋巴液之间的压力差和巨噬细胞的吞噬作用，纳米炭可特异地进入淋巴管，快速聚集在淋巴结，因其淋巴管染色欠佳，临床上用纳米炭取前哨淋巴结大部分是直接找到淋巴结，而且由于其分子质量小，需要严格控制时间，以防把非前哨淋巴结染色而导致检出淋巴结假阴性增加。亚甲蓝注射液是以溶解状态存在，故注射后即可进入毛细淋巴管又可进入毛细血管，注射剂量较多或深度较浅时易造成淋巴管、组织间隙及血管等被广泛染色，局部刺激性大，一般需要3个月甚至更长时间才会好转。

本研究中，对比了纳米炭序贯微量亚甲蓝，纳米炭及亚甲蓝单独使用的检出率、淋巴管显影情况及局部皮肤典型刺激的发生率，结果显示：三者的检出率差异无统计学意义，而纳米炭单独使用时淋巴管显影情况不如其他两组，大剂量亚甲蓝使用时，局部皮肤典型刺激的发生率高于其他两组，表现出了纳米炭序贯微量亚甲蓝的优势。而多大剂量的亚甲蓝算是微量的呢?本研究对比了纳米炭序贯0.1、0.2、0.3ml亚甲蓝，结果显示：0.1ml与0.2ml亚甲蓝并无明显统计学意义，但0.3ml亚甲蓝应用时局部皮肤典型刺激发生率高于其他两组。也就是说小剂量的亚甲蓝即可很好地显色淋巴管，再加上纳米炭的淋巴结显色的稳定性，让纳米炭序贯微量亚甲蓝充分发挥各自的优势，更好地显色淋巴管及淋巴结，使前哨淋巴结活检术的成功率进一步提升。但是亚甲蓝剂量可不可以更小，还需要研究进一步证实。

对于SLN的检出率，有资料表明其与患者肿瘤部位、年龄及BMI等因素相关一。[15-16]亦有研究否认以上关联[17]，本文的统计结果显示与以上因素关系不大(均P0.05)。

综上所述，纳米炭混悬液和亚甲蓝联合应用，既避免了单独使用纳米炭时出现淋巴管不显影的情况，又减少了大剂量亚甲蓝局部刺激问题，而且检出率较高，故可以作为临床上行SLNB的良好选择。

[参考文献]略