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炎症性肠病诊断与治疗的共识意见-克罗恩病部分解读
文献来源：中华消化杂志年5月第28卷第5期
作者：冉志华,童锦禄
作者单位：上海交通大医院
年，中华医学会消化病学分会IBD学组启动了新一轮IBD诊断与治疗共识意见的更新。
通过借鉴国内外最新相关共识、结合我国相关研究成果和实际情况，IBD诊断与治疗共识意见(年,北京)(以下简称年共识)在CD诊断和治疗方面，有较多的修订。
为使读者们能够更好了解新旧共识的变动，就年共识中CD诊断和治疗方面的更新点作详细解读。
一、CD诊断
1.年共识的诊断标准部分做了结构性调整：
原诊断步骤2中包含常规实验室检查，为与之呼应，在年共识"诊断标准"部分增加实验室检查的详细描述，主要用于评估患者的炎性反应程度和营养状况等。
初步的实验室检查应包括血常规、CRP、ESR、血清白蛋白等，有条件者可做粪便钙卫蛋白检测。抗酿酒酵母抗体或抗中性粒细胞胞质抗体不作为CD的常规检查。
另外，为了与“抗TNF-α单克隆抗体治疗IBD专家共识()”保持一致，诊断步骤2中还进一步强调了推荐部分腹泻患者检测艰难梭菌毒素，以及拟行免疫抑制剂或生物制剂治疗患者，需要常规筛查乙型病毒性肝炎和结核等指标。
2.CD的内镜诊断标准更加细化：
年共识提出，"早期CD内镜下表现为阿弗他溃疡，随着疾病进展，溃疡可逐渐增大加深，彼此融合形成纵行溃疡。
CD病变内镜下多为非连续改变，病变间黏膜可完全正常。
其他常见内镜下表现为卵石征、肠壁增厚伴不同程度狭窄、团簇炎性息肉增生等。少见直肠受累和(或)瘘管开口，环周和连续的病变"。
可见年共识更加动态地描述了CD的进展过程，也提出了相对特异性的内镜下特征(如阿弗他溃疡、纵行溃疡、非连续改变和卵石征等)。
胃镜检查依然列为CD的常规检查，有助于疾病累及范围的全面评估和诊断不明确时帮助诊断和鉴别诊断。
3.超声检查在CD诊断中的作用描述更细致：
腹部超声检查是一种无放射暴露且无创性的检查，患者耐受度好。
腹部超声检查可以用于CD诊断的初筛，然而对CD诊断准确性较低，一般可在回盲部、乙状结肠、升结肠、降结肠获得良好的图像，近端回肠和空肠很难检查，超声造影和彩色多普勒超声可增加其准确性。
CD的超声主要指标为肠壁厚度，其灵敏度在不同研究中报道为75%-94%，特异度为67%-%。
除此之外，腹部超声检查对发现和随访瘘管、脓肿和炎性包块具有一定价值，还有助于检出末端回肠严重狭窄导致梗阻近侧段的肠道扩张。有经验的超声科医师发现此类病灶的灵敏度为79%，特异度为92%。
造影增强的腹部超声检查对判断狭窄部位的活动度也有一定价值。
4.参考病理共识，大幅度调整了病理诊断部分：
此次CD诊断部分调整最大当属病理部分，鉴于手术标本的光学显微镜下特点包含了内镜下黏膜活组织检查的特点，因此将两者之间的镜下特点融合在一起。借鉴国内病理共识，罗列了相应的特点。
外科手术切除标本诊断CD的镜下特点：
①透壁性(transmural)炎；
②聚集性炎性反应分布，透壁性淋巴细胞增生；
③黏膜下层增厚(由于纤维化-纤维肌层破坏和炎性反应造成)；
④裂沟(裂隙状溃疡，fissures)；
⑤非干酪样肉芽肿(包括淋巴结)；
⑥肠道神经系统的异常(黏膜下神经纤维增生和神经节炎)；
⑦相对比较正常的上皮-黏液分泌保存(杯状细胞通常正常)。
内镜下黏膜活组织检查的诊断：局灶性的慢性炎性反应、局灶性隐窝结构异常和非干酪样肉芽肿，是一般公认最重要的在结肠内镜活组织检查标本上诊断CD的光学显微镜下特点。
同时为了便于IBD专科医师的临床实践，依据欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)病理共识和国内病理共识意见，提出了病理诊断标准。
CD的病理学诊断，通常需要观察到3种以上特征性表现(无肉芽肿时)，或观察到非干酪样肉芽肿和另一种特征性光学显微镜下表现，同时需要排除肠结核等。
5.部分地方做了勘误：
一直以来，国内发表的临床研究在评判CD活动度方面，皆参考版和版共识的简化克罗恩病疾病活动指数(CDAI)计算法(即Harvey-Bradshow评分)，≤4分为缓解期，5-8分为中度活动期，≥9分为重度活动期。
此次修订发现其中存在一定的漏洞，该判断标准中缺少对轻度活动期的定义，因此追溯了原文。
首先是年Harvey和Bradshaw等人在TheLancet杂志提出Harvey-Bradshow评分，然而当时并未提出判定标准。
直至年，Best等人在InflammatoryBowelDiseases杂志发表文献比较了Harvey-Bradshow评分和经典的CDAI评分的相关性，提出了基于Harvey-Bradshaw指数预测CDAI，得出≤4分为缓解期，5-7分为轻度活动期，8-16分为中度活动期，16分为重度活动期。
鉴于此，年共识提出修改原判定标准，望以后研究采用新的定义标准。
6.部分定义做了调整：
原"内镜下复发"重新定义为形态学复发(morphologicrecurrence)，因为除了内镜发现的复发外，通过影像学技术或外科手段发现肠道的新病损无法归类，因此广义称之为形态学复发。
二、CD治疗
1.强调营养支持治疗：
营养不良是IBD较常见的全身症状之一，其发生率高达85%，尤其是CD患者。
年我国还专门发布了IBD营养支持治疗专家共识，推荐遵循"只要肠道有功能，就应该使用肠道，即使部分肠道有功能，也应该使用这部分肠道"的原则，首选肠内营养。
因此年共识推荐对重症患者可予营养支持治疗，首选肠内营养，不足时辅以肠外营养。
2．强调及时评估疗效和评估的手段：
达标治疗(treat-to-target)概念，起源于糖尿病和高血压的控制，年法国学者Bouguen等人将之引入到CD的治疗中。
同时，其牵头组织的一项研究发现内镜下疾病活动度及时评估(半年左右)和及时调整治疗方案能够增加黏膜愈合的概率。
基于“达标治疗”的概念，患者需要被反复评估，直至调整至合适的治疗方案。
结肠型CD的评估通过肠镜检查易于实现，然而小肠型CD的活动度评估较为复杂。
单纯的血清学标志物不足以准确评估，而小肠镜检查的可获得性差，反复小肠CT成像需考虑辐射安全性，因此需要强调磁共振小肠造影和超声检查用于监测CD的活动度。
有报道总MaRIA50预测内镜溃疡愈合的灵敏度为75%，特异度为80%，并且MaRIA评分与CD患者肠镜评分有很好的相关性。
CD超声损伤指数也可用于监测治疗过程中肠壁全层的变化。
3.沙利度胺(又名反应停)可以作为免疫抑制剂的二线用药：
沙利度胺通过抗炎、调节免疫等作用抑制促炎细胞因子(如TNF-α等)的生成而发挥作用。
Vasiliauskas等人研究了低剂量(50-mg/d)沙利度胺治疗难治性CD患者的有效性和安全性。
该研究纳入了12例患者，结果显示用药4周时，12例入组患者中，7例应答，2例缓解；12周时，在所入组的10例患者中，7例应答，2例缓解。
年Lazzerini等人在TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation杂志上发表了1篇随机、双盲、对照的多中心试验，该研究纳入6个儿童中心56例CD患儿(其中2例未纳入分析)。
结果显示沙利度胺组(28例)的临床缓解率明显优于安慰剂组(26例)。21例对安慰剂无缓解的患儿进一步接受沙利度胺治疗后，11例获得临床缓解。
值得注意的是沙利度胺的临床应用，需当心周围神经病变、嗜睡和皮疹等不良作用，并且生育年龄的患者应慎重选择。
4.英夫利西单克隆抗体(infliximab，IFX)失效原因分析：
25%-40%的CD患者，在IFX维持治疗中出现了药物失应答(lossofresponse，LOR)，每年因LOR而终止用药的患者接近10%。
LOR可能与IFX药物浓度不足和抗药抗体的出现有关。
SONIC试验发现，无论在治疗的30周或46周，高血清IFX谷浓度CD患者病情缓解更常见。
类似研究也表明，血清IFX谷浓度与临床持续应答、低的CRP水平和内镜下缓解正相关。
因此，对于维持治疗期间复发者，应查找原因，包括药物谷浓度和抗药抗体浓度检测。
如为浓度不足可增加剂量或缩短给药间隔时间；如为抗体产生而未合用免疫抑制剂者，可加用免疫抑制剂，也可换用其他治疗方案。
5.停用英夫利西单抗(IFX)的部分指征：
临床和内镜缓解2年或临床缓解4年后，需要考虑是否停用IFX。
如果是联合治疗，临床缓解2年需要考虑是否停用IFX继以免疫抑制剂维持治疗。
目前推荐维持无激素缓解伴黏膜愈合和CRP正常者，可考虑停用IFX继以免疫抑制剂维持治疗。
然而Waugh等人研究48例缓解期CD患者1年后停用IFX的情况发现，67%的患者继续采用免疫抑制剂治疗，其中44%使用硫唑嘌呤，19%使用甲氨蝶呤，4%使用6-巯基嘌呤，停用IFX后复发率非常高，15个月时50%的患者复发，7年时65%的患者复发。
6.硫唑嘌呤用药骨髓抑制预测新基因NUDT15：
众所周知，欧美共识意见推荐在使用硫唑嘌呤前检查硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)基因型，对基因突变者避免使用或在严密监测下减量使用。
然而TPMT在亚洲人群中的灵敏性极低，存在很大的临床应用局限性。
年，韩国学者Yang等人在NatureGenetic杂志上，首次报道了韩国IBD患者中NUDT15RC与服用硫唑嘌呤所致的白细胞减少的相关性，并发现韩国人群中的NUDT15RC突变频率高于TMPT。
中国的多中心研究进一步发现，NUDT15c．CT、c.36_37insGGAGTC和c．52GA与硫唑嘌呤所致的白细胞减少明显相关，而与TMPT突变无相关。
日本、印度等国也有相似报道，由此可见NUDT15基因多态性检测对预测包括我国在内的亚洲人群骨髓抑制的临床意义重大。
（本文仅供个人学习，版权归中华医学会所有）
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