我如何治疗成人T细胞白血病淋巴瘤

时间:2021-8-2 11:39:57 来源:颈淋巴结炎

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LucyB.Cook,AdrienneA.Phillips执行主编:吴德沛医院翻译:赵东陆哈尔滨血液病肿瘤研究所审校:马军哈尔滨血液病肿瘤研究所点评:马军哈尔滨血液病肿瘤研究所全文成人T细胞白血病/淋巴瘤(adultT-cellleukemia/lymphoma,ATL)是一种高度侵袭性的T细胞恶性肿瘤,发生于部分长期携带1型人类T淋巴细胞病毒的携带者中。侵袭性亚型的中位生存期为8个月-10个月;采用基于化疗的治疗方法,自ATL首次被描述以来,总生存期在35年内基本保持不变。通过对4个有代表性病例的分析,我们重点介绍了对ATL生物学理解方面的进展和新疗法(例如mogamulizumab)的使用,以及如何将其最佳地应用于ATL的不同亚型。我们对能够指导诊断或治疗的分子学方法的实施进行讨论,尽管这些方法目前尚未普及。特别是,我们认识到不同国家之间的治疗存在差异,这反映了当前的药品许可状况,以及由于缺乏高质量的临床试验数据,罕见病的治疗决策存在困难。(Blood.;(4):-)哪些HTLV-1携带者会发展为ATL?成人T细胞白血病/淋巴瘤(adultT-cellleukemia/lymphoma,ATL)是一种高度侵袭性的T细胞恶性肿瘤,常伴有数十年无症状的慢性人类T淋巴细胞病毒1型(humanT-lymphotropicvirustype1,HTLV-1)感染,常发生于在儿童时期通过母乳喂养获得HTLV-1的携带者。HTLV-1在世界范围内普遍存在,在日本、非洲大陆、加勒比海地区、美拉尼西亚和南美洲的患病率最高[1]。在日本发病的中位年龄为60岁-70岁,但是在美国、欧洲以及中南美洲患者发病的中位年龄明显较低(40岁-55岁),原因不明。在巴西,已有儿童病例的报道[2-7]。HTLV-1以单个原病毒拷贝的形式整合到每个CD4+宿主基因组中,并且每个无症状携带者携带超过个-个不同的HTLV-1感染的克隆性T细胞,细胞转化和单克隆扩增是引发恶性疾病典型方式之一[8,9]。HTLV-1导致恶性肿瘤的机制尚不明确,但是慢性HTLV-1感染被认为是致癌过程多个步骤中必要的首次打击。在所有携带者中,罹患ATL的终生风险为1%-5%,但实际上高病毒载量(proviralload,PVL)无症状携带者(PVL?4%,感染的单核细胞比例)的终生风险?20%[10-12]。靶向测序可以在ATL发生之前的10年内检测出HTLV携带者外周血中携带的已知驱动突变的癌变前克隆种群,而这些突变通常在发病前6个月中总数和变异等位基因频率增多,因此将来可能可以更早和更有效地进行干预,以防止ATL的进展[13,14]。病例1一名48岁的牙买加男子出现身体不适,表现为夜间盗汗、体重下降、精神错乱。检查发现有轻微淋巴细胞增多、高钙血症和乳酸脱氢酶升高(LDH:IU/mL);CT显示有广泛的淋巴结病变和巨大的腹膜后淋巴结(12cm)。淋巴结活检发现不典型淋巴样细胞浸润,其免疫组化显示CD2、CD3、CD4、CD5、B细胞淋巴瘤2(B-celllymphoma2,BCL2)、MUM1、T细胞受体β(T-cellreceptorβ,TCRβ)、程序性死亡受体1(programmedcelldeath1,PD1)和CD25(片状)阳性,CD20、BCL5、CD10、CD21、CD23、CD30和细胞周期蛋白D1阴性。Ki67?95%。病理报告显示表现符合外周型T细胞淋巴瘤(peripheralT-celllymphoma,PTCL)特征,非特指型。HTLV-1血清学检查呈阳性,诊断为急性ATL伴大块淋巴结肿大。进一步的HTLV分子检测显示血液中有HTLV-1感染的单克隆T细胞亚群(HTLV-1感染的细胞通过流失细胞术检测为CD3+、CD4+、CCR4+和CD26-,和92%感染的细胞表达单一的TCRvB8.1)。他接受了4个周期的环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松(cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,andprednisone,CHOP)和大剂量甲氨蝶呤(methotrexate,MTX,3g/m2)的治疗。在化疗期间,他接受了复方新诺明、氟康唑和阿昔洛韦预防机会性感染的治疗。类圆线虫血清学检测呈阴性。经过4个周期的化疗后,正电子发射计算机断层扫描(positronemissiontomography,PET)/CT证实完全缓解,然后他接受了一次单倍体干细胞移植。在第0天开始服用整合酶抑制剂拉替拉韦,以防止来源于供者干细胞的新感染,只要仍未在定量聚合酶链反应中检测到HTLV-1PVL,则继续服用该药。移植过程相对平稳,只是在第60天出现一级皮肤移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease,GVHD),只需局部使用类固醇。患者现在为移植术后第9个月,并且保持良好的缓解状态。表1.ALT的诊断和分类?,阴性;+,阳性;CNS,中枢神经系统;ULN,正常值上限。ATL的诊断和分期以及Shimoyama分类/世界卫生组织分类的局限性根据淋巴细胞增多、高钙血症、LDH和在PET/CT成像显示的肿大淋巴结,该患者诊断为急性ATL伴淋巴结肿大(分类详见表1)。Shimoyama最初的分类保持不变,分为4种不同的临床亚型:2种侵袭性亚型(急性和淋巴瘤)和2种相对惰性的亚型(慢性和冒烟型)[15]。最近,已报道了一系列原发皮肤ATL,其中一些具有高度的侵袭性[16-18]。尽管尚未进行前瞻性研究,但是这一分类法已用于诊断标准化,比较各个国家的临床结局,并且比较数十年来的临床数据的事实并没有变化。但是,这个分类存在一些局限性:首先,淋巴瘤亚型的标准包括?1%的循环异常淋巴细胞。这意味着具有典型淋巴瘤表现和正常血细胞计数,但在血液涂片中发现有?1%异常淋巴细胞的患者,与具有侵袭性白血病且微小淋巴结疾病的患者一同被列为急性型。这具有重要的治疗意义,因为白血病亚型患者更可能对mogamulizumab或齐多夫定(zidovudine,ZDV)和干扰素-α(interferon-α,IFN-α)的治疗有反应[19,20]。其次,只需根据异常淋巴细胞5%这一个临床表现即可诊断为冒烟型的ATL,但有证据表明异常淋巴细胞的百分比与PVL相关,并且可能在非恶性的感染患者(例如高PVL无症状携带者或HTLV-1炎性疾病患者)的外周血涂片中看到[21]。该患者在基线检查时接受了PET/CT成像分析,这是我们的优先选择,因为这更有可能确定疾病的结外部位;但是,它目前尚不影响患者治疗,因此,增强CT扫描仍然是合理的选择[22-24]。12cm的淋巴结肿块和高LDH可能预示着肿瘤溶解的高风险,我们根据当地的方案,给予静脉输液、别嘌呤醇和尿酸氧化酶进行治疗。没有关于淋巴结肿大的标准定义,但是我们将单个淋巴结≥3cm,或者分布广泛的多个小淋巴结视为淋巴结肿大。ATL诊断和分期时通常不需要进行骨髓活检[22]。仅凭借免疫组织化学或流式细胞术很难将ATL与其他PTCL亚型区分开。ATL细胞具有特征性的形态(“花瓣”细胞)和成熟的T细胞表型,其表达标记通常为CD2、CD5、HLA-DR和TCRαβ+,CD7和CD3-/dim异常丢失。ATL细胞通常表达CCR4和CD25。CD25在Sezary综合征和T幼淋巴细胞白血病中也有表达。ATL细胞通常是CD4+和CD8-,尽管极少的病例有CD4-/CD8+或CD4+/CD8+。CD30的表达是可变的(在“淋巴瘤或淋巴结肿大疾病的化疗”中讨论),考虑到转化的T细胞的免疫组织化学变化,HTLV-1血清学检测是必不可少的,在所有PTCL或皮肤T细胞淋巴瘤病例中均建议使用[25]。在诊断检查中也建议使用基于Southernblot或聚合酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)的方法来鉴定单克隆病毒的整合[22,25]。PVL测定法在美国的应用并不广泛,在ATL的诊断中没有常规使用,但在特定情况下可能会有所帮助,例如,在HTLV-1携带者中,ATL淋巴瘤亚型与PTCL之间组织学上存在不确定性:ATL病例外周血的PVL通常为?4%,淋巴结中PVL与血液的中位比为5:1;因此,在英国,我们用它来确诊疑难病例[12]。区别其他PTCL亚型和ATL至关重要,因为可能存在不同的治疗和移植策略。患者免疫功能低下,常见机会性感染,包括肺囊虫肺炎、曲霉菌病、念珠菌病、圆线虫病和巨细胞病毒感染[26]。建议在诊断时进行类圆线虫血清学检查,以确保在开始治疗前进行适当的治疗,同时给予阿昔洛韦、复方新诺明和氟康唑预防机会性感染。乙型肝炎合并感染在HTLV-1病毒携带者中并不少见,我们使用替诺福韦(或按照当地习惯使用抗病毒药物)预防乙肝病毒再激活。虽然没有明确的证据支持在移植过程中使用拉替拉韦,但我在英国的做法是将其纳入移植方案(从第0天开始,若未检测到PVL则继续使用),以尽量减少HTLV-1感染细胞对供体干细胞的感染。化疗治疗淋巴瘤和大包块病变很少有专门针对ATL的临床试验,但只要有可能,患者就应该参与针对类似临床表现的生物制剂的临床试验。例如,PTCL研究允许纳入淋巴瘤型ATL或CTCL/Sezary研究可能纳入冒烟型或慢性ATL。该患者被诊断为侵袭性大包块急性ATL,需要采用基于化疗的治疗方法,如果临床合适,则进行异基因干细胞移植(allogeneicstemcelltransplantation,alloSCT)。尽管对诱导治疗的反应率可能相对较高(60%-70%),但复发是不可避免的,移植提供了治愈的机会。单用联合化疗效果有限,这可能是由于ATL细胞的内在抗药性以及相关的免疫抑制和患者经常状态不佳所致。自二十世纪八十年代以来,日本进行的临床试验研究了单药化疗(例如,喷司他汀和克拉屈滨)和联合化疗的可行性和有效性[27,28]。联合化疗方案通常能够提高缓解率(约60%),但缓解持续时间和总生存期(overallsurvival,OS)仍然很短(通常1年),长期存活者很少。不同国家联合化疗方案也有所不同。在日本,长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和AMP、泼尼松(VCAP)-多柔比星、雷莫司汀和泼尼松龙(AMP)-长春地碱、依托泊苷、卡铂和泼尼松龙(vindesine,etoposide,carboplatin,andprednisolone,VECP)的方案已被广泛使用。此前,日本临床肿瘤研究组(JapanClinicalOncologyGroup,JCOG)研究的随机试验显示,年轻患者(56岁)使用VCAP/AMP/VECP强化联合治疗,与单用CHOP-14(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和强的松龙)相比,缓解率有所提高。完全缓解(

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