甲状腺癌宣教2

甲状腺癌的病因

随着分子生物学的进展，对甲状腺癌的病因和致病因素的认识逐步增加，但甲状腺癌的产生缘由至今仍未明了。虽然甲状腺癌产生与甲状腺的放射性接触的相关性遭到肯定，但大多数甲状腺癌患者从未有放射性接触史，对饮食、性激素、环境影响、遗传易感性等因素的研究结果也没有发现明显的相关性。本节重点讨论甲状腺癌的分子生物学研究之外的病因和致病因素。

1.碘与甲状腺癌

缺碘作用下可引发大鼠产生肿瘤，地方性甲状腺肿大流行区的甲状腺肿瘤发病率较高。碘是人体必须的微量元素，一般认为，碘缺少是地方性甲状腺肿、结节性甲状腺肿的病发缘由，碘缺少致使甲状腺激素合成减少，促甲状腺激素(TSH)水平增高，刺激甲状腺滤泡增生肥大，产生甲状腺肿大。也可能碘缺少引发甲状腺激素不足，出现甲状腺激素、催乳素、性激素等不平衡和紊乱，使甲状腺癌发病率增加。但碘缺少是不是为甲状腺癌的病发缘由，目前意见尚不一致。虽然甲状腺癌发病率在地方性甲状腺肿流行区较非缺碘地区为高，但多为滤泡状甲状腺癌，不是甲状腺癌最多见的病理类型—乳头状甲状腺癌，而在非地方性甲状腺肿流行区，甲状腺乳头状癌占分化良好甲状腺癌的85%。有资料指出，碘盐预防前后甲状腺癌的发病率无明显变化。也有资料指出，实行有效的碘盐预防后甲状腺乳头状癌的病发比例增高。在甲状腺癌的多发地区冰岛、挪威和夏威夷，含碘很高的食品摄取较多，高碘饮食可能增加甲状腺乳头状癌的发生率。

2.放射线与甲状腺癌

在分化良好的甲状腺癌的危险因素中，甲状腺的放射性接触是唯一肯定的因素。日本长崎与广岛在原子弹爆炸后，当地居民甲状腺癌发病率增高。对受切尔诺贝利核事故影响的地区进行的流行病学调查，也证实放射性物资是甲状腺癌病发的危险因素。某些患者儿童时期接受过放射性医治，其甲状腺癌发生率有所增高。X线比I更具有致癌作用，放射性物资可引发甲状腺细胞基因突变，并致相当量的细胞死亡，分泌甲状腺激素减少，兴奋TSH分泌增多，可增进细胞增殖而致癌变。甲状腺的放射性接触有外源性和内源性两种，外源性接触可来自周围环境和医源性，核攻击、核武器实验和核动力事故影响周围环境，而为医疗目的而摄取的放射性碘在甲状腺的浓集为医源性。内源性放射性接触主要来自医源性放射性碘，或核武器爆炸、核工厂的放射性物资泄漏。但是分化良好的甲状腺癌的病例中，放射线而至者仅占少部份，不足10%。饮食，特别是碘摄取量、类固醇激素的影响，其他的职业因素也有潜伏的影响。

美国芝加哥大学的研究资料发现，儿童因各种疾病，如胸腺肿大、痤疮、扁桃体炎、颈部淋巴结炎等，接受放射性照耀后甲状腺癌的发病率升高。接受放射性照耀的余例患儿中1/3出现甲状腺结节，例产生甲状腺癌。20世纪60年代后不再用放疗来医治婴幼儿的良性疾病，儿童的癌发生率显著下落。资料显示,甲状腺癌病发危险的增加与受照耀时的年龄呈负相干关系，照耀剂量在20Gy内时，甲状腺癌病发危险度与照耀剂量呈直线相干。照耀后的潜伏期最少3～5年，照耀40年后的甲状腺癌病发危险度仍无明显下落。年4月23日切尔诺贝利核爆炸向大气层内释放了大约5亿居里放射性活性物资，使万人暴露。爆炸事件后3年，儿童甲状腺癌患者开始增加，5～10年中明显增加，绝大多数的病儿在核爆炸时的年龄不足5岁，也反应了甲状腺癌的病发与受照耀时年龄的关系。但因恶性疾病接受放疗的成年患者产生甲状腺癌的危险度不高，从另一个侧面表明受照耀时年龄的重要性。为诊断或医治甲状腺疾病而运用放射性同位素，甲状腺也遭到放射性照耀，诊断性I甲状腺扫描最为常见，一次常规的甲状腺核素扫描检查相当于甲状腺接受外照耀0.50Gy。对甲状腺功能亢进(Graves病)进行I医治，可使甲状腺接受外照耀60～Gy。当淋巴瘤患者接受类似的大剂量放疗时，患甲状腺癌的危险度明显增加，但标准剂量I医治时甲状腺癌的标准化发病率仅1.32。大剂量I医治后甲状腺癌发病率不增加，是由于绝大部分的甲状腺实质已遭到破坏，这也正是医治的目的。放射性损伤对甲状腺有两重影响，一方面通过引诱细胞分化或核酸复制的异常而有癌变偏向，另一方面，放射性损伤甲状腺滤泡致使甲状腺激素分泌减少，因此引发TSH的刺激作用增强。动物实验表明，甲状腺肿瘤的产生与TSH的长时间慢性刺激密切相干，伴随细胞核的放射性损伤时就更加明显。放射相干的甲状腺癌多数是乳头状甲状腺癌，与非放射相干的甲状腺乳头状癌类似，诊断时约1/3的病例已有淋巴结受累，自然病程和预后也与同年龄、同性别的非放射相干的甲状腺癌群体无明显差异。

3.促甲状腺激素慢性刺激与甲状腺癌

甲状腺滤泡高度分化，有聚碘和合成甲状腺球蛋白的功能。滤泡细胞的功能主要由TSH调理，TSH还通过cAMP介导的信号传导途径调理甲状腺滤泡细胞的生长。长时间、慢性的TSH刺激引发滤泡细胞增生，可能发生甲状腺癌。用碘缺少病地区的饮水和食粮饲养大、小鼠的动物实验发现，血清TSH水平增高，引诱出结节性甲状腺肿、甲状腺癌。也有动物实验室表明，给予诱变剂和TSH刺激后可引诱出甲状腺滤泡状癌，而且临床研究表明，TSH抑制医治在分化型甲状腺癌手术后的医治进程中发挥重要的作用，但TSH刺激是不是是甲状腺癌产生的致病因素仍有待证实。

4.性激素的作用与甲状腺癌

由于在分化良好甲状腺癌患者中，女性明显多于男性，因此性激素与甲状腺癌的关系遭到重视，临床上比较分化良好的甲状腺癌的肿瘤大小时发现，通常青年人的肿瘤较成人大，青年人产生甲状腺癌的颈淋巴结转移或远处转移也比成人早，但预后却好于成人，也有经产妇、初期绝经、避孕药、高龄初产增加患甲状腺癌风险的报导。10岁之前甲状腺癌的发生率没有明显的性别差异，但10岁后女性的发生率明显增加。由于女性内源性雌激素分泌的增加在10岁左右开始，有可能雌激素分泌增加与青年人甲状腺癌的产生有关。由于激素必须通过受体对组织产生作用，故有人研究甲状腺癌组织中性激素受体，并发现甲状腺组织中存在性激素受体：雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，而且甲状腺癌组织中ER、PR的表达明显高于正常甲状腺组织、结节性甲状腺肿。但性激素对甲状腺癌的影响至今还没有定论。

5.生甲状腺肿物资与甲状腺癌

动物实验证实，长时间服用生甲状腺肿物资可引诱出甲状腺癌。生甲状腺肿物资既可直接作用于甲状腺，也可阻碍甲状腺激素的合成，使TSH分泌增多，刺激甲状腺滤泡增生，可能产生甲状腺的新生物。这些甲状腺的新生物是典型的乳头状腺癌，并伴随甲状腺的弥漫性肿大。某些种系的老龄鼠产生自发性甲状腺癌也有报导。如2-乙酰氨芴可作用于甲状腺组织，而引发甲状腺肿瘤。

6.其他甲状腺疾病与甲状腺癌临床上有其他甲状腺病变，如甲状腺腺瘤、慢性甲状腺炎、结节性甲状腺肿或某些毒性甲状腺肿中发现甲状腺癌的报导，但目前仍不清楚甲状腺癌是继发性的或是伴发性疾病，这些甲状腺病变与甲状腺癌的关系尚难肯定。另外，不同种类的甲状腺癌其病因不尽相同，如乳头状癌系来自滤泡细胞性癌，其病发与长时间的TSH作用有一定关系，但不是起原始作用，TSH仅对乳头状癌的生长有一定影响。乳头状癌多见于碘化物丰富地区，而且与放射线作用肯定有关。

(1)结节性甲状腺肿：结节性甲状腺肿中产生甲状腺癌一向遭到重视，是甲状腺癌病发相干的危险因素，甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的发生率可高达4%～17%，但结节性甲状腺肿与甲状腺癌的相互关系也一向存在争议，从良性结节向分化良好癌进展的关系不清。认为甲状腺癌与结节性甲状腺肿之间并没有必定联系的理由是：①比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的细胞组织学变化，结节性甲状腺肿是甲状腺滤泡的病变，表现为滤泡的高度扩大，滤泡壁细胞扁平，扩大的滤泡聚集成大小不等的结节，充满大量胶体，结节周围的纤维包膜不完全。但最常见的甲状腺癌不是滤泡状甲状腺癌而是乳头状甲状腺癌。②比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的病发年龄，发现甲状腺癌的病发年龄明显低于结节性甲状腺肿的病发年龄，仿佛不支持甲状腺癌继发于结节性甲状腺肿。③比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病率，结节性甲状腺肿在人群中为4万/万，而甲状腺癌仅为40/万，远远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中4%～17%发生率；甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的高发生率，与手术医治所选择的病例有关，有些病例在临床上乃至已怀疑存在恶性甲状腺病变，因此并没有普遍意义。尽管如此，结节性甲状腺肿中存在甲状腺癌仍然是不争的事实。结节性甲状腺肿的产生与缺碘和促甲状腺激素(TSH)刺激关系密切，结节性甲状腺肿是TSH引发甲状腺内不同部份的滤泡上皮增生、新的滤泡产生与复古变化不一致而逐步构成的。在甲状腺滤泡上皮增生的进程中，会出现乳头状增生和血管再生(angiogenesis)，乳头状增生有可能产生乳头状甲状腺癌。动物实验也表明，用碘缺少病地区的饮水和食粮豢养大鼠或小鼠后，血清TSH水平增高，不但引诱出结节性甲状腺肿，而且在结节性甲状腺肿中产生甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌，甲状腺癌的发生率高达15.6%。因此可能缺碘、TSH长时间刺激在甲状腺癌的启动、产生和发展过程中有增进作用，是甲状腺癌病发的危险因素。

(2)甲状腺增生：甲状腺增生与甲状腺癌的关系尚不明确，有报导发现先天性增生性甲状腺肿长时间得不到适当的医治，终究产生甲状腺癌。表明TSH的慢性刺激有可能是甲状腺癌的致癌因素，因此及时发现先天性增生性甲状腺肿，并予甲状腺激素替换医治，消除TSH的长时间刺激非常重要。

(3)甲状腺腺瘤：多数人认为甲状腺癌的产生与单发性甲状腺腺瘤、或多发性甲状腺结节中的甲状腺腺瘤的关系不太密切。由于甲状腺腺瘤多是滤泡状，如果甲状腺癌继发于甲状腺腺瘤，甲状腺癌的类型应当以滤泡状癌为主，但实事是甲状腺乳头状癌占绝大多数。虽然甲状腺乳头状癌中有少数病例来自之前存在的甲状腺腺瘤，甲状腺滤泡状癌的患者常有之前存在腺瘤的历史，但要证实二者的关系却相当困难，即便采取组织学视察也难以证实它们之间的关系。

(4)慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimotothyroiditis，HT)：近年来，在HT中发现甲状腺癌的报告愈来愈多，发生率4.3%～24%，差异较大，而且由于HT多不需要手术医治，实际的病发情况较难于估计。一方面，HT与甲状腺癌可以是两种无关联的疾病而同时共存于甲状腺的腺体中，另一方面，局灶性的HT也可能是机体对甲状腺癌的免疫反应。HT合并甲状腺癌的缘由不十分清楚，可能HT致使甲状腺滤泡细胞破坏，甲状腺功能消退，甲状腺激素分泌减少，反馈性引发TSH增高，TSH延续刺激甲状腺滤泡细胞，甲状腺滤泡细胞过度增生而癌变；也可能TSH作为增进因素，在甲状腺致癌基因过度表达的同时产生癌变；还有人认为HT与甲状腺癌有着共同的自身免疫异常的背景。

(5)甲状腺功能亢进症：由于甲亢患者的血清TSH呈低水平，既往认为在甲亢患者中不产生甲状腺癌，或甲状腺癌的发病率在甲亢患者和普通人群中(0.6%～1.6%)一致。但近来发现手术医治的甲亢患者中，甲状腺癌发生率为2.5%～9.6%，而在甲状腺癌中，甲亢的发生率可达3.3%～19%。由于发现甲状腺癌的甲亢患者主要是手术的病例，而手术医治的甲亢患者或是因甲状腺较大，或是由于已存在甲状腺结节，故实际的发病率不清楚。由于甲亢是常见疾病，且大多数采取药物医治，因此应重视甲亢合并甲状腺癌的临床情况。特别是甲亢伴随甲状腺单发结节时，更应警惕甲状腺癌的存在。甲状腺癌可见于各种缘由的甲亢，包括Graves病、毒性结节性甲状腺肿、自主性高功能腺瘤等而由肿瘤本身分泌甲状腺激素造成甲亢则少见。有人在甲状腺癌患者血清中发现长效甲状腺刺激物(long-actingthyroidstimulator，LATS)，LATS不受甲状腺激素的反馈抑制而刺激甲状腺滤泡。甲亢时存在的甲状腺刺激自身抗体(thyroidstimulatingautoantibodies，TSAb)是TSH受体抗体(TSHReceptorAntibodies，TRAb)之一，有可能引诱甲状腺细胞恶变，产生甲状腺癌，但还没有得到证实。虽然有人认为甲亢有可能加重甲状腺癌的生长和转移，但仍存争议。合并甲状腺癌的甲亢，无论是Graves病，还是毒性结节性甲状腺肿，肿瘤病灶多较小或为藏匿性，转移生率低，预后较好。虽然滤泡状癌较乳头状癌容易产生转移，也与非甲亢患者患甲状腺癌类似。

7.家族因素与甲状腺癌

甲状腺癌较少作为独立的家族性综合征，但可作为家族性综合征或遗传性疾病的一部分。有报导称，少数家族有患多灶性分化良好的甲状腺癌的偏向，甲状腺癌与家族性结肠瘜肉病(如Gardner综合征)、Cowden病、睾丸癌、膀胱癌等有弱相关性。多发性错构瘤综合征(Cowden病)表现为隆起、顶部扁平的丘疹、疣、掌跖棘状角化病、多发性血管瘤、脂肪瘤、乳腺癌、甲状腺乳头状癌和子宫癌。Gardner综合征，包括结肠腺瘤性瘜肉合并软组织、硬组织及皮肤肿瘤或瘤样病变，以纤维瘤病最为多，合并纤维赘瘤、脂肪赘瘤、骨肉瘤、软骨赘瘤、色素性眼底病、牙齿异常、甲状腺癌、脑瘤、胰腺癌等，是常染色体显性遗传病，由位于染色体5q21～q22的APC基因突变而至，后者是参与细胞增殖调控的信号蛋白。一些家族性甲状腺肿患者中，在TSH刺激下，少数人可产生癌变。甲状腺癌、髓样癌、嗜铬细胞瘤及消化系统瘤等都可有家族发病史。

预防

目前对甲状腺癌病因及病发机制仍不很清楚，像对其他癌病发一样，故尚不能很好预防其病发。但应避免或少接触放射线损伤，正常补碘，改良环境污染，少食致甲状腺肿大物资。有家族遗传偏向者在未来应进行基因治疗，初期诊断甲状腺癌，初期完全医治，以防恶化与转移，尽可能避免病毒感染，及时医治病毒感染性疾病，如亚急性甲状腺炎等。加强锻炼，增强体质，提高本身免疫力，防治自身免疫性疾病。